5月1日，《临床肿瘤杂志》(JCO，影响因子26.303)在线发表了由第一医学中心韩为东教授发起的一项单中心、开放性、双臂、II期临床研究（Addition of Low-Dose Decitabine to Anti–PD-1 Antibody Camrelizumab in Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma）。早在2013年，韩为东教授团队就从实验研究的角度提出表观免疫增效增敏的新理论，并创建了DNA去甲基化药物—低剂量地西他滨增效PD1抗体抗肿瘤效能的联合方案。临床研究结果显示，该联合方案可显著提高复发难治性霍奇金淋巴瘤的完全缓解率，达到70%以上，与单药组比较提高了至少2倍以上。同时研究结果还显示，对于70%的PD-1抗体单药治疗失败的患者，联合地西他滨后可以再次有效，并且使得28%的患者获得完全缓解。

目前，国际指南已经将PD-1抗体单药治疗作为复发难治霍奇金淋巴瘤的主要推荐方案，本项目研究提出的联合方案解决了单药使用疗效有限的问题，为晚期包括PD-1抗体治疗失败的患者提供了新的治疗选择，甚至带来了长期无病生存的可能。该联合方案获得的完全缓解率是目前国际公开报告中最佳的，安全性好，有希望成为复发难治性霍奇金淋巴瘤患者治疗方案。

本文通讯作者为韩为东教授，共同第一作者为聂晶副教授，刘洋副主任医师，王春萌医师。患者招募由解放军总医院生物治疗病区杨清明主诊医师主要负责。接下来韩为东教授团队将组织多中心临床研究，继续扩展病例数，延长观察随访期。

该研究自2017年1月1日至2018年7月10日，在解放军总医院生物治疗病区共入组86例二线以上治疗方案失败的R/R CHL患者。对于前期未接受过PD-1抗体治疗的患者（Cohort 1），以1:2比例随机入组卡瑞利珠单抗[200mg，day 1］单药组与地西他滨[10mg/d, days 1-5]+卡瑞利珠单抗[200mg，day 8］联合组，每3周一疗程。PD-1抗体治疗失败的患者直接入组联合组（Cohort 2）。患者在治疗期间出现疾病进展及不可耐受的毒副反应即出组，CR持续满1年可停止治疗。该研究主要疗效终点为CR率，安全终点为AEs，评价标准分别为2014 Lugano classification 与CTCAE4.0。

截至2019年2月15日，86例患者中位治疗周期12疗程，中位随访时间14.9个月，一半以上患者仍在接受治疗。

研究结果显示：对既往未接受PD-1抗体治疗的R/R CHL患者（Cohort 1），卡瑞利珠单药组与地西他滨+卡瑞利珠联合组的ORR无明显统计学差异（单药组vs联合组：90% vs 95%），然而联合组的CR率显著提高（单药组vs联合组：32% vs 71%），亚组分析亦提示联合组CR率的获得占绝对优势（1、既往≥3线治疗： 27% vs 67%；2、ASCT治疗失败：20% vs 80%；3、既往≥10周期化疗：33% vs 65%）。而对PD-1抗体治疗失败的患者（Cohort 2），地西他滨与卡瑞利珠的联合应用再次获得52%的ORR以及28%的CR率。

在Cohort 1组，所有的患者都出现了肿瘤的缩小，首次获得CR的时间联合组（2.85个月）早于单药组（5.67个月），截至投稿时间，单药组已有67%出现疾病进展，而联合组仅为8%。

虽然两组患者中位DOR及PFS尚未获得，但在6个月时联合组的DOR率及PFS率均远高于单药组（图4）。对于Cohort 2的患者，地西他滨与卡瑞利珠的联合使用亦获得较长反应时间。

典型病例：

1）男性，19岁，诊断CHL 3年；

2）既往曾行10疗程三线方案化疗以及ASCT，属于原发难治性疾病；

3）入组行4疗程地西他滨+卡瑞利珠单抗治疗后病灶消失，获得CR。

该研究最常见的不良反应为血管瘤及白细胞减低，免疫相关不良反应包括皮疹、肺炎、甲状腺炎以及肠炎等。未出现致死性不良反应，联合组毒副反应无明显加强。

地西他滨与PD-1抗体的联合应用弥补了PD-1抗体单药治疗R/R CHL低CR率的不足，为晚期包括PD-1抗体治疗失败的CHL 患者提供了一种治疗选择甚至是生存希望。联合方案的超高CR率以及良好的安全性有希望成为复发难治性CHL患者治疗方案的首选。接下来多中心的开展以及长生存期的观察寄期望与传统治疗--ASCT相媲美，甚至出现取代之势，造福更多CHL患者，尤其使青少年患者回归正常健康生活。