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肾病专题|蔡广研:干细胞治疗急性肾损伤的研究新进展
来源:中国人民解放军总医院肾脏病医学部 作者:中国人民解放军总医院肾脏病医学部 蔡广研 时间:2021-06-21


急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)是严重危害健康的重要疾病,近年来其发病率有逐年增多的趋势。地震等严重自然灾害和新冠疫情等突发公共卫生事件也常合并AKI。重症AKI死亡率高、预后差,约50%最终进展为尿毒症。AKI还会增加机体各系统的并发症,医疗花费大。AKI缺乏有效治疗手段,临床上通常以去除病因、纠正可逆危险因素,进行对症治疗、支持治疗或者肾脏替代治疗。目前国内外没有特异性治疗AKI的药物,无法减轻已发生的肾脏损伤,无法促进损伤细胞正常修复,或抑制病理性修复。循证医学研究表明,肾脏替代治疗无论启动治疗时间早或晚、不同的治疗剂量,均未证明对AKI患者及肾脏预后有改善作用。因此,研究AKI新的治疗方法,对降低患者死亡率,改善肾脏预后至关重要。

间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)是一种成体干细胞,具有多种组织分化潜能,免疫原性低,其分泌多种生物活性因子,具有免疫调节、抗凋亡、抗纤维化、促进血管新生、抗氧化应激减轻损伤,维系炎症/抗炎反应动态平衡等多种生物学效应,是极有前景的治疗AKI的新方法。中国人民解放军总医院肾脏疾病国家重点实验室围绕MSC治疗AKI的机制已进行了系列研究,建立了缺血再灌注损伤、脓毒血症、药物损伤(甘油、顺铂、庆大霉素)等多种小动物和大动物模型。建立了MSC体内示踪检测技术,准确追踪MSC在动物体内的分布轨迹。证实MSC治疗AKI的主要机制有:调节免疫功能,MSC通过分泌一系列免疫调节分子,促进巨噬细胞由促炎型极化为抑炎型;抑制炎细胞浸润;通过调节脾脏中调节性T淋巴细胞的比例,减少肾脏中干扰素γ的产生;通过旁分泌功能发挥保护作用,包括生长因子、细胞因子、抗炎因子、外泌体等多种生物活性成分。其中MSC细胞外囊泡mRNA、miRNA及蛋白质均可能介导MSC的肾保护作用。

由于MSC治疗AKI存在低移植率、低存活率、旁分泌功能受损、治疗时机延迟等问题。通过将MSC与细胞因子、化合物共培养等预处理,提高MSC存活率,促进其旁分泌功能,有助于提高其治疗效果。例如,对MSC进行IL-17A预处理,可增强MSC诱导调节性T淋巴细胞的能力,通过抑制炎症反应提高对AKI的干预效果。利用超分子自组装短肽IGF-1C水凝胶与MSC共移植,通过血管新生促进AKI损伤后再生修复。MSC细胞外囊泡膜表面富含RGD肽,可与整合素牢固结合,利用超分子自组装RGD水凝胶可以与其结合并增强MSC细胞外囊泡的疗效。

当前MSC治疗AKI的临床研究还没有明显进展。2008年开展了MSC治疗AKI的Ⅰ期临床研究,评价MSC在心脏直视手术后AKI中应用的安全性和有效性。对16例AKI高危患者,术后经股动脉导管注入骨髓源性MSC。经过6个月的随访没有观察到严重不良反应。说明骨髓MSC是一种安全的治疗方法。随后在2017年开展的MSC治疗AKI的Ⅱ期多中心随机对照临床研究,观察骨髓MSC加速AKI肾功能恢复的疗效。156例心脏手术患者接受MSC治疗,结果发现骨髓MSC治疗安全、患者耐受性良好。但该研究没有发现MSC治疗能够减少AKI肾功能恢复时间以及30 d的全因死亡率。AKI患者的选择、MSC细胞质量控制以及输注的时机、方式、剂量、次数等都对MSC的临床疗效有影响。