在防聋治聋征途上拓荒前行

    现存聋人2004万，占残疾人总数的24.16%，占全国人口的1.58%。其中7岁以下聋儿80万，并以每年新增3万聋儿的速度在增长……如此之多不得不生活在无声世界的不幸者，构成了中国听力残疾人口的惊人规模。

    刚刚率领同事摘得2007年度中华医学科技奖二等奖的解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科主任、耳鼻咽喉研究所副所长韩东一教授告诉我们，目前，使重度耳聋患者重返有声世界的最好方法是进行人工耳蜗植入术，然而如果对中国现有聋人全部进行人工耳蜗植入手术至少需要耗资3.6万亿元。以我们现有的国力实现此目标尚有困难。当前，通过耳聋基因诊断明确病因；利用婚前咨询和产前诊断来减少聋病残疾儿的出生是我国防聋治聋的根本途径之一。

    韩东一等获奖的成果名为“聋病遗传资源的收集保存及聋病分子遗传机制的基础研究与临床应用”。提及这次获奖，韩东一教授表示：“这是集体的荣誉，与解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科、耳鼻咽喉研究所多年的聋病研究积淀密不可分，是整个团队十余载团结协作的结果。我们只是朝着老师、已故姜泗长院士生前未竞的目标迈进了一步。”

科研工作，总给人严谨、严肃和难以亲近的感觉。但是当我们走近韩东一团队，却发现聋病遗传资源的收集保存、耳聋基因基础及临床应用研究竟是那样生动鲜活。

破解百年“魔咒”

    江西省莲花县清塘村，山清水秀。村里有一户姓金的人家让人不敢亲近。因为从清朝末年开始，这个古老家族传宗接代的男人，几乎一半非聋即哑。

    家族里接二连三地生出耳聋的男孩，而聋儿的父母却都正常。这是命运的安排，还是邪魔的报复？吃同样的粮，饮同样的水，为什么全村只有他们家族中的男人遭受耳聋幽灵的诅咒？风水先生煞有介事地告诉金家人：由于他家朝西的老宅正对着远处的狮子崖，因而遭到“狮子神”的报复。如不迁走，以后生下的孩子不是聋子瞎子，就是瘸子。

    为了结束百年的噩梦，金家放弃了老宅，按照风水先生的指点盖了一栋新房，希望从此摆脱耳聋幽灵的纠缠。1999年，金家侄女李淑华生了个儿子，取名匡晓鹏。到了该学说话的年纪，晓鹏虽然会哭会笑，却不会叫“爸爸”、“妈妈”。李淑华的心提了起来，带晓鹏到医院做听力检查，诊断为“先天性耳聋”……金家人再次陷入绝望。

    无奈之中，李淑华能够做到的，只有帮儿子尽量避免因聋变哑的悲惨宿命。她为儿子配了一个助听器。为了教晓鹏说话，李淑华辞掉了工作。8年来，李淑华每天从早到晚教儿子说话。通常一声狗叫，一声汽笛，就要花上几周时间。巨大的努力只带来微小的结果，枯燥的语音训练不但让儿子反感，母亲也逐渐丧失了信心。李淑华甚至动过带儿子卧轨自杀的念头……

一次，李淑华将不听话的儿子反锁在家。淘气的晓鹏竟从7米高的二层楼窗口摔了出去。当淑华冲到街上，将鼻眼歪肿的儿子搂在怀里大哭时，晓鹏突然开口说话了：“妈妈不哭！晓鹏听话，晓鹏好好说话……”从那之后，她再没动过放弃教儿子学说话的念头。

    2003年的一天，李淑华偶然看到一个关于耳聋的电视节目，于是抱着一线希望，给节目中的嘉宾——解放军总医院耳鼻喉科的杨伟炎主任写了封信，很快，这封求救信转到了在国内率先寻找典型遗传性耳聋家系的该科博士王秋菊手里。王秋菊率调查小组即刻赶赴江西。经过查访，王秋菊等发现金家五代直系血亲的40多人中，耳聋的男性竟有9人！更奇特的是：家族中的女性均不发病，发病的均是直系女性的男性后代，均为隔代遗传……调查小组给家族里的所有成员抽取了血样，带回北京展开基因检查。

人体中有3万多种基因，要想找到其中一个，简直犹如大海里捞针；一旦寻找到耳聋遗传的大家系，无疑缩小了寻找范围。不过与耳聋有关的基因200多个，目前发现的只有60个，金家的致病基因究竟是哪种？

    王秋菊博士和她的同事们紧张地研究，终于采用排除法，找到了这一家系中由女性携带的X染色体隐性遗传的致聋基因，并且得到国际人类基因组命名委员会的认可。百年的“魔咒”终于破解。研究的结果虽然让家族中的女人们伤心不已，但家族的悲剧也就此宣告结束——借助产前基因诊断技术，为该家族生出正常孩子提供了保证。

    谁掌握了宝贵的耳聋遗传资源，谁就拥有了揭开耳聋奥秘的金钥匙。经过几年努力，解放军总医院耳鼻咽喉研究所的专家们陆续收集到50余个具有中国特色的遗传性耳聋大家系，每个家系都有各自不同的遗传规律；不同的遗传规律背后，隐藏着不同的致病基因；不同的致病基因，都演绎着不同的攻关故事。

    几乎是在王秋菊在江西的家系调查工作获得突破性进展的同时，刚从美国回科工作的袁慧军博士也从山东传来捷报：他们在德州发现了中国首例DFNA9遗传性耳聋家系！这个家族四代193位成员中（其中在世的113人），竟有39个耳聋患者。这个家族的发病特征是：男女发病率相当，发病年龄从7岁至45岁不等，听力下降的症状随年龄增长逐渐加重，均为“迟发性、进行性听力下降”。

并非每次耳聋家系采集过程都如此顺利。事实上，一些大的耳聋家系中，成员彼此住得很远，有的甚至疏于联系，不知搬到何处。为了获得完整的家系资料袁慧军等有时有时要赶上几百里路。2004年，仅江西一省她们就到了14个县，3周走了4700公里，先后调查了20多个耳聋家系，沿途累计向数万人进行了科学宣教。

“小卡片”背后的大故事

    如今，每一位到解放军总医院聋病分子诊断中心就诊的患者，一经查出携带药物性耳聋遗传易感基因，就会第一时间收到一张名片大小的“用药指南”卡片，上面写着该患者通过基因诊断确定所禁用的所有抗生素种类，要求患者及其家属在看病时将此卡片出示给医生，从而对耳聋进行有效的早期干预。

    这个小小卡片，牵出的是戴朴教授等的大故事。戴朴是已故姜泗长院士的得意门生，无论临床还是科研都是韩东一麾下的得力干将。2003年他率先将耳聋基因诊断技术引入国内。

    为了掌握遗传性耳聋的第一手资料，近几年来，戴朴亲自带领由十几名研究生组成的团队，足迹遍布北京、上海、山东、山西、黑龙江、云南、福建、广东、江西、内蒙古、新疆、西藏、甘肃等24个省（市、区）的28个地区，收集了5000余例耳聋患者或家系的临床资料和DNA标本，所有病例均具有详细的病史纪录和听力学检查。从东北的牡丹江到西藏的拉萨，从云南的临沧到新疆的库尔勒，一路跋山涉水，这支队伍不顾奔波劳累，在很短时间内，组建了中国最大的、保存标本超过5000例的最大聋病基因库。迄今为止，这样大规模的样本采集在国内尚属首次。

    戴朴等的汗水没有白流。他们获得了符合中国人群遗传特征的聋病基因流行病学数据，揭示了中国耳聋人群的发病病因——遗传因素约占60%；GJB2和SLC26A4两种基因突变分别为中国耳聋人群最常见的第一、第二位病因；绘制出中国耳聋人群常见基因突变图谱，确立了各基因在中国人群的热点突变，在临床指导了耳聋筛查程序的确立及耳聋基因诊断芯片中基因及突变位点的确立，使耳聋基因诊断的程序科学化、检测高效化，朝着大规模、高通量、低成本筛查耳聋基因的目标迈进。

    4年前，刚从美国归来不久的戴朴与袁慧军合作，针对线粒体母系遗传氨基糖甙类药物敏感致聋位点线粒体A1555G突变，自主研制了相关基因检测试剂盒（2006年获得国家发明专利授权）。应用此试剂盒在5000余例全国各地区聋校及医院门诊就诊耳聋患者中发现由线粒体DNA A1555G突变致聋的患者近200例，平均每发现1个线粒体 A1555G突变的耳聋患者，就可以避免其家庭内10个母系成员因应用氨基糖甙类抗生素而出现耳聋，通过此试剂盒检测出的阳性个体及其母系亲属将发给一张如前所述的“用药指南”卡片，明确禁用氨基糖甙类抗生素，在耳聋早期干预上发挥了重要作用。

    戴朴教授介绍说，在我国，药物性耳聋多发在贫困地区，由于患者多是两、三岁的幼童，大约出现在打针后一两月后，许多人没有考虑遗传因素，因此这种悲剧一发再发。我们在全国各地进行调研时曾痛心地看到在云南昆明，有一个不幸家庭居然5个孩子全是药物性耳聋！而携带这种基因突变的家庭成员，有的家庭里有一两个，有的多达25个！

    解放军总医院耳聋基因诊断中心成立后，第一个赶来求助的是一对来自徐州的夫妇。那是2005年的7月，女方已经怀孕18个月，就诊时还带着6岁的耳聋儿子。经过检查，男孩很快被诊断为遗传性耳聋，父母均为耳聋基因突变的隐性携带者，排除了第一胎由环境因素导致耳聋的可能性，推测他们再生聋儿的概率为25%。接着，戴朴教授通过羊水为胎儿做了产前基因诊断，欣慰地发现胎儿只携带了父亲的一条突变等位基因，意味着是一个正常孩子。七个月时，男人又带着胎儿的脐带血再次赴京，检查结果仍旧正常……2006年春节前夕，戴教授接到从徐州打来的报喜电话：一家人笑逐言开，果真生下了一个听力正常的孩子！

    几年下来，聋病基因诊断中心已经在30个已育有一个聋儿的家庭再生育时，应用基因诊断配合产前诊断的方法阻止了耳聋患儿的再出生，其工作流程均为首先针对聋儿进行耳聋基因分析和诊断，确诊其为GJB2或SLC26A4基因突变致聋后再确定父母的基因型，确定其再发风险为25%，在早至8周时即应用羊膜腔穿刺方法进行产前诊断，共有7个胎儿诊断为仍患有遗传性耳聋，父母均自愿选择终止妊娠。另17个后代已出生，均顺利通过听力学筛查或其后的听力学检测，听力发育均正常，成功率达到100%。6个胎儿仍在孕育中，预计均为正常听力后代。

抢占未来“高地”：基因介导毛细胞再生

    韩东一说，聋病防治主要包括传导性耳聋和感音神经性耳聋防治两个方面。半个世纪以来，传导性耳聋已经取得成熟的经验，治疗有效率达90%以上。而感音神经性耳聋的预防和治疗是聋病基础研究的热点与难点。目前无论是产前诊断，还是胚胎筛查，都是对感音神经性耳聋的预防；至于治疗，除了昂贵得难以普及的人工耳蜗移植外，目前仍束手无策。因此，治疗感音神经性耳聋，成了姜泗长院士生前未竞的梦想。

    今天，在解放军总医院耳鼻咽喉研究所耳神经生物中心的实验室内，在仪器、试管、显示屏和资料堆间，一位42岁的教授正在圆着姜老的梦。他就是解放军总医院耳鼻咽喉研究所耳神经生物中心主任杨仕明博士。

    生物新技术的应用推动了聋病基础与临床研究。从日本留学归国不久，杨仕明利用基因敲除获得了聋病动物模型，发现基因缺陷可以导致小鼠严重听力障碍，并且内耳听觉器官包括毛细胞、支持细胞和螺旋神经节等出现不同程度的损害。

    传统观点认为：由于毛细胞死后不会再生，因此感音神经性耳聋无法医治。事实上，感音神经性聋最终得以治疗之最关键技术是毛细胞再生，而实现临床应用最重要的是研发具有临床应用前景的产品——高效安全可靠的基因载体。目前，杨仕明课题组已通过基因转入的方法，不仅在豚鼠身上成功实现毛细胞再生，并且得到了重复实验验证。杨仕明乐观地表示：“毛细胞再生的成功，为实施感音神经性耳聋的基因治疗提供了可能。我希望这个实验成果能在不久的将来应用到临床，早日拯救那些被宣判为‘不治’的耳聋患者。”

    就这样，韩东一团队从聋病分子遗传机制、聋病分子流行病学到耳聋基因诊断的临床应用、听觉神经生物学研究等三方面分兵把守，团结协作，在防聋治聋征途上不断拓荒前行。近年发表论文47篇，其中SCI收录12篇，累计影响因子为43.4分，其中最高影响因子12.43分。申请聋病相关基因检测技术专利7项。研究成果在全国推广应用已达50家。